1. Introducere
La 12 martie a.2003 OMS a relatat despre inregistrarea in China, provincia Guangdong, a primului caz de pneumonie atipica, numita si Sindrom Respirator Acut Sever (SRAS), mai apoi fiind inregistrate cazuri si in alte state ale lumii. In scurt timp, aceasta infectie a capatat o raspandire pandemica, afectand mai mult de 30 state de pe diferite continente. Prioritar sunt afectate tarile din Sud-Estul Asiei, cum ar fi China (5200 cazuri), Singapore (205 cazuri), Vietnam (63 cazuri), Filipine (12 cazuri) si altele.

Agentul patogen fiind un coronavirus recombinant nou, cu un grad de patogenitate si virulenta extrem de inalta, a fost exportat (importat) in diferite zone geografice, provocand pneumonie atipica in diferite state, fiind inregistrate 65 cazuri in SUA, respectiv, cate 9 cazuri – in Germania, Italia; 6 cazuri in Australia, 4 cazuri in Marea Britanie, 7 – in Franta, 3 – in Suedia, cate un caz in Kuwait, Africa de Sud, Bulgaria, Romania, Irlanda s.a. In prezent, numarul total de cazuri inregistrate in peste 40 state din lume depaseste 10000 imbolnaviri si circa 1000 decese.

Fiind o infectie emergenta si avand un substrat populational receptiv (100% din populatie este receptiva), epidemia a debutat brusc. La moment, datorita masurilor antiepidemice efectuate in diferite tari (de regim si restrictie), se constata o diminuare a numarului de cazuri nou-inregistrate, insa pericolul raspandirii in continuare ramane a fi inalt.

In scopul anticiparii importului acestei maladii, in Republica Moldova au fost emise un sir de directive si ordonante ale Guvernului si MS, cum ar fi: Directiva Guvernului Republicii Moldova nr.1123-688 din 21.03.03; Dispozitia MS nr.73-d din 24.03.03; Dispozitia MS nr.65-d din 19.03.03; Recomandatia MS nr.079/966 din 25.04.03 „Cu privire la unele masuri suplimentare de profilaxie a pneumoniei atipice cu sindrom respirator acut sever”; Directiva MS nr.019/1030 din 12.05.03 „Despre unele masuri suplimentare de profilaxie a pneumoniei atipice cu sindrom respirator acut sever”; planul de masuri suplimentare privind profilaxia pneumoniei atipice cu SRAS, aprobat prin hotararea Guvernului Republicii Moldova.

La 17 mai 2003 a avut loc sedinta Comisiei Extraordinare Antiepidemice Republicane, la care a fost aprobat o nota informativa si a fost aprobata Hotararea Comisiei Extraordinare Antiepidemice Republicane „Privind situatia epidemiologica prin pneumonie atipica cu Sindrom Respirator Acut Sever, masurile de combatere si profilaxie”.

2. Denumirea
Pneumonia atipica sau Sindromul Respirator Acut Sever (SRAS) este o boala infectioasa acuta ce afecteaza prioritar caile respiratorii superioare, pulmonii, care se manifesta prin febra, frisoane, tuse uscata, ulterior umeda, rareori sanguinolenta, mialgii, insuficienta respiratorie acuta si letalitate sporita.

3. Etiologia
Agentul cauzal reprezinta un coronavirus recombinant nou, din genul Coronavirus, familia Coronaviridae, la moment necunoscut sau putin studiat.

Virusul este rezistent in mediul ambiant. Pe suprafetele infectate, cum ar fi manerele de la usa sau butoanele de la lift, virusul se pastreaza timp de 4 ore, pe alte obiecte – pana la 20 ore, in secretii nazofaringiene, sputa, materii fecale, precum si in urina – pana la 5 zile. In sistemele de canalizare virusul poate supravietui 4-5 zile. La temperaturi joase perioada de supravietuire este de cateva saptamani.

Sursa de infectie o constituie omul bolnav, dar se poate transmite si de la unele animale bolnave (caini, pisici vagabonde). Persoanele bolnave sunt contagioase din prima zi de boala si pe toata perioada de manifestari clinice. Mecanismul de transmitere se realizeaza pe cale aerogena si contact habitual. Factorii de transmitere sunt aerul si obiectele din anturajul bolnavului (vesela, jucarii etc.).

Receptivitatea este generala, boala afecteaza persoane de diferite varste si contingente, nu exista date despre imunitate dupa suportarea infectiei.

4. Patogenia acestei maladii abia incepe a se studia. In prima saptamana de SRAS, dupa unele relatari, virusul se multiplica preponderent in celulele cailor respiratorii superioare, provocand leziuni inflamatorii, viremie, temperatura ridicata si tuse uscata. In saptamana a 2-a se constata o reactie sporita a sistemului imun, care in 20% din cazuri duce la afectari grave. Aceste date au fost confirmate prin determinarea cantitativa, utilizandu-se PCR pentru depistarea reverstranscriptazei in aspiratul din nazofaringe, care a depistat incarcatura virala maxima la a 10-a, 14-a zi a maladiei, nivelul initial descrescand la a 15-a zi. Rezultatele obtinute sugereaza ideea ca agravarea starii bolnavilor in a 2-a saptamana a maladiei poate fi atribuita nu replicarii virale, dar dereglarilor imunologice. Dupa unii autori, acest raspuns imunologic lezeaza alveolele prin eliminarea citochinelor si Factorului Tumoral Necrotizant (FTN=TNF) ce se caracterizeaza prin afectarea grava a testului pulmonar, care, la randul sau, contribuie la dezvoltarea edemului pulmonar si aparitiei insuficientei respiratorii acute.

5. Anatomia patologica
La pacientii cu SRAS, examenul histopatologic al tesutului pulmonar prelevat prin biopsia pulmonara demonstreaza o inflamatie interstitiala moderata cu pneumocite alveolare difuze, prezentand citomegalie, citoplasma granulara, nucleul cu dimensiuni mari si incluziuni caracteristice pentru infectia cu adenovirusuri si virusul hepatic.

Examenul histopatologic al tesutului pulmonar postmortem prezinta modificari caracteristice sindromului de detresa (edem pulmonar) respiratoric al adultului. Modificarile includ formarea membranelor hialinice, a infiltratelor interstitiale mononucleare, descuamarea pneumocitelor in spatiile alveolare. Sunt prezente focare raspandite de tesutul fibroblastic mixoid alveolar, un semn caracteristic pentru stadiul de organizare al pneumoniei. Dupa alte date de necropsie, tesutul pulmonar manifesta leziuni alveolare generalizate si limfocitare fara incluziuni virale evidente.

6. Tabloul clinic
Perioada de incubatie dureaza mai frecvent 3-5 zile, variind de la 2 pana la 7 zile. Dupa unele surse, perioada maxima de incubatie in Sindromul Respirator Acut Sever sau pneumonia atipica poate fi pana la 10 zile, dupa alte date – 14 zile.

In evolutia bolii se disting perioada initiala cu o durata de 3-7 zile, avand semne clinice asemanatoare cu gripa; perioada de afectare a tractusului respirator inferior, perioada de diminuare a manifestarilor clinice si de convalescenta.

In perioada initiala sau prodromala, maladia debuteaza cu febra, care atinge cifre maxime de 38-39o peste 2-3 zile, fiind secundata de frisoane neregulate, cefalee, vertijuri, mialgii, slabiciune generala, dereglarea somnului. Simptomele respiratorii initial pot fi reduse in intensitate. De obicei, initial tusea este fara expectoratii, care progreseaza, devenind ulterior umede, cu sputa, rareori sanguinolente. La unii bolnavi mai pot aparea greturi, voma si diaree moderata.

In perioada de afectare a tractusului respirator inferior, tusea devine mai productiva si mai frecventa, concomitent cu expectoratii, apare dispneea si frecventa respiratorie sporita. La unii bolnavi pot aparea eruptii cutanate. In 10-20% din cazuri la pacienti starea generala se agraveaza, apar semne de insuficienta respiratorie acuta si ei necesita de urgenta protezare respiratorie.

La toti bolnavii cu pneumonie atipica se determina radiologic modificari in pulmoni, cu toate ca semnele incipiente clinice de pneumonie nu se depisteaza. Initial, radiologic in pulmoni se observa o opacitate mica unilaterala, care progreseaza rapid in 24-48 ore, devenind bilaterala si caracterizandu-se prin infiltrate interstitiale confluente. Insuficienta respiratorie acuta se dezvolta, de regula, in cazurile grave, care poate duce la sfarsit letal. Schimbarile radiologice initiale sunt greu de diferentiat de cele din bronhopneumonii de alta etiologie. In pneumonia atipica se poate determina o implicare preponderenta a zonelor periferice. Simptomele respiratorii si fenomenele auscultative in decursul evolutiei maladiei sunt moderat disproportionale cu tabloul radiologic. Dupa unele date, se afecteaza segmentele latero-inferioare ale pulmonilor. La pacientii cu o agravare a tabloului clinic, opacitatile radiologice pot creste in dimensiuni, extindere si intensitate, incepand cu ziua a 7-10-a de la imbolnavire.

Tabloul radiologic al pulmonilor poate fi normal in perioada prodromala si uneori chiar pe tot parcursul maladiei. Conform altor date bibliografice, in 45,3% de cazuri, la disparitia leziunilor primare pulmonare in tabloul radiologic erau depistate alte leziuni in alte locuri. Modificarile patologice in pulmoni initial depistate la efectuarea TDM prezinta arii de ingrosare focala subpleurala cu bronhograme aerice si opacitati „in sticla mata”. De obicei, sunt caracteristice pentru afectarea lobului superior, posterior. Caracterul opacitatilor alveolare periferice poate fi similar ce cel depistat in pneumoniile cauzate de bronsiolite obliterante. Dilatari bronsice evidente, in genere, n-au fost depistate. Radiologic, SRAS nu poate fi diferentiat de alte forme severe de pneumonii.

Analiza efectuata asupra 31 pacienti dintr-un spital din Hong Kong (mai frecvent lucratori medicali) a demonstrat urmatoarele semne clinice: febra si slabiciune generala la 100% bolnavi, frisoane – la 90%; cefalee – la 84%; mialgii – la 81%; vertijuri – la 61%; tuse – la 39%; dureri in gat – la 23%; eliminari nazale – numai la 23%.

Pacientii deseori se prezentau initial cu cefalee severa, vertijuri, mialgii. Instalarea febrei la cifre maxime era cu regrese, de obicei, cu frisoane, avand ulterior un caracter persistent. In unele cazuri, au aparut semne de insuficienta respiratorie, fiind aplicata ventilatia artificiala a pulmonilor.

Dupa datele lui Lee et al.(2003), obtinute asupra 138 bolnavi cu pneumonie atipica, s-au depistat urmatoarele simptome in faza initiala: febra ridicata la toti pacientii, frisoane – la 73%; mialgii – la 61, tuse – la 57, cefalee – 56- rinita si faringita – la cate 23%, diaree – la 20%.

Despre o frecventa similara a semnelor nominalizate comunica Peiris et al.(2003) depistate la 50 bolnavi.

Severitatea afectiunii este foarte variabila, de la simptome minore pana la cele grave cu insuficienta respiratorie si sfarsit letal.

Letalitatea, in functie de bolnav, tara si nivelul asigurarii medicale a populatiei, variaza de la 2 pana la 29% (in medie 6,3%).

Un risc sporit de infectare au persoanele cu imunitatea scazuta sau cele ce sufera de diverse maladii cronice.

Deoarece virusul SRAS are forme mutante, la acesti pacienti de 3 ori mai frecvent este depistata diareea precoce, de 2 ori mai frecvent necesita protezare respiratorie si ei sunt mai putin receptivi la terapia combinata (preparate hormonale + ribavirina).

Conform unor surse, evolutia infectiei SRAS are urmatoarele perioade: de incubatie (2-14 zile), catarala (asemanatoare cu gripa) 2-3 zile; de imunodeficienta (numarul limfocitelor scade critic, starea se agraveaza) cu durata de 3-4 zile; perioada de pneumonie atipica cu sindrom de insuficienta grava, edem pulmonar; perioada terminala – soc toxic cu insuficienta respiratorie severa, decesul urmeaza in 3-5 zile.

La majoritatea bolnavilor cu SRAS in sangele periferic se constata o limfopenie, o trombocitopenie, o sporire a activitatii transaminazelor si a creatininchinazei, iar la o parte se determina si o leucopenie.

La grupul de 31 pacienti din Hong Kong initial hemograma era normala, insa pe la ziua a 3-4-a de maladie limfopenia se observa la mai mult de 50%, la o parte din pacienti se inregistreaza trombocitopenie, uneori se majora activitatea alaninaminotransferazei si creatininchinazei.

Majoritatea pacientilor aflati in perioada de afectare respiratorie pot evolua favorabil dupa 6-7 zile, prin diminuarea semnelor clinice.

Pentru cei internati in spital, criteriile de externare sunt urmatoarele: disparitia tusei si a febrei minimum 48 ore, diminuarea modificarilor existente sub aspectul radiologic si al datelor de laborator. Convalescenta dureaza 7-14 zile. Recomandarile OMS pentru aceasta perioada sunt: masurarea temperaturii de 2 ori in fiecare zi si reinternarea, daca aceasta depaseste 38o, control radiologic si de laborator la 7 zile de la externare, repaus la domiciliu de 14 zile.

In unele cazuri, pneumonia atipica se poate solda cu recidive, iar alti pacienti raman purtatori de virusuri.

La un procent mic de convalescenti a fost inregistrat un variat grad de fibroza pulmonara dupa externarea din spital.

7. Diagnosticul se precizeaza in baza datelor clinice si epidemiologice (in special, vizitarea tarilor unde se depisteaza SRAS sau contactarea cu persoane bolnave sosite din astfel de tari), luandu-se in considerare modificarile in sangele periferic, sporirea activitatii unor enzime in serul sangvin, caracterul radiologic al modificarilor in pulmoni, diferentierea cu alte patologii asemanatoare si, desigur, in baza retultatelor specifice de laborator (virusologice, serologice).

Pentru a se putea delimita amploarea fenomenului SRAS si pentru a oferi cat mai multe posibilitati de tratament pacientilor suferind de aceasta maladie, izolarea agentului cauzal este o urgenta maxima.

La toti pacientii cu SRAS se efectueaza prelevari de sange si secretii din tractusul respirator superior (spalaturi nazale, exudat faringian); in plus, se recolteaza: aspirat traheal, lichid de lavaj bronsio-alveolar sau pleural (daca exista revarsat pleural) la bolnavii spitalizati; fragmente de tesut pulmonar si din organele vitale la persoanele decedate.

Testele initiale de diagnostic, in afara de cele obisnuite, trebuie sa mai includa: radiografia cutiei toracice, pulsoximetria, hemocultura, bacterioscopia si insamantarea sputei, coloratia dupa Gram, de a exclude agentul bacteriei S.pneumoniae, H.influenzae, K.Pneumoniae etc., teste pentru determinarea agentilor patogeni virali, in special virusul gripal, respirator-sincitial, paragripal, adenovirus, enterovirus, testarea la legeonella si agentul urinar pneumococic.

8. Diagnosticul specific de laborator
In scopul diagnosticului de laborator al cazurilor cu SRAS, de la bolnav se preleva sange, materii fecale, urina, spalaturi bronhoalveolare, fluid pleural, iar de la cadavru – bioptate din trahee, bronhii, plamani, inima, ficat si splina.

Recoltarea, transportarea si investigarea materialului se evectueaza in conformitate cu cerintele securitatii biologice, expuse in „Instructiuni metodice la recoltarea, prelucrarea si transportul materialului pentru examenul virusologic” (Chisinau, 1997) si aprobate de Ministerul Sanatatii al Republicii Moldova.

Investigarea materialului recoltat se realizeaza prin urmatoarele teste:
1. Analiza imunoenzimatica (ELISA) cu scopul detectiei anticorpilor in serurile pereche ale bolnavului, recoltat la a 19-a si 21-a zi de la debutul bolii.
2. Metoda imunofluorescenta intru detectarea anticorpilor specifici, in serul bolnavului, recoltat dupa 10 zile de la debutul maladiei.
3. Microscopia electronica intru decelarea directa a coronavirusurilor in biosubstratele examinate.
4. Izolarea tulpinilor in cultura de celule Vero din materialul recoltat de la bolnavii cu identificarea ulterioara a virusurilor.
5. Teste de biologie moleculara – PCR (reactia de polimerizare in lant), intru evidentierea incarcaturii virale (cantitative si calitative) a genomului Coronavirusurilor in mostrele examinate.

9. Diagnosticul diferential
SRAS sau pneumonia atipica e necesar sa fie diferentiata de gripa, paragripa, adenoviroze, rinoviroze, infectia cu virusul sincitial respirator, pneumoniile virale, pneumonia cu virus citomegalic, angina, pneumonia micoplasmica, tuberculoza etc.

SRAS sau pneumonia atipica la copii, deocamdata este rar manifestata, depistata si insuficient studiata. Ea a fost inregistrata in Hong Kong, la copii pana la 14 ani, numai in 3% cazuri. Debutul bolii s-a dovedit a fi acut cu febra, tuse seaca, cefalee, vome, uneori diaree. Evolutia SRAS la copii a fost benigna, cu vindecare in toate cazurile. In Europa cazuri de STAS la copii nu s-au inregistrat.

Metodele de diagnostic sunt aceleasi ca si la adulti.

Diagnosticul diferential e necesar sa fie efectuat in cazuri de pneumonie rugeolica, varicelica si pneumonie cauzata de chlamidii.

10. Tratamentul
Toti pacientii cu SRAS se interneaza in spitalele sau sectiile de boli infectioase, in saloane speciale.

Pacientii trebuie sa poarte masti, care acopera gura si nasul. Personalul medical trebuie sa poarte haine de protectie, care includ obligatoriu masti, manusi si ochelari.

Terapia este patogenetica si simptomatica. Utilizarea interferonului si a altor preparate din aceasta grupa in primele 3 zile ale maladiei trebuie sa minimalizeze riscul bolii, desi necesita argumentare.

Terapia include antibiotice cu spectru larg de actiune, preparate antivirale, in special, ribavirina injectabila, preparate hormonale, iar in cazuri de insuficienta respiratorie acuta – si ventilatia artificiala a pulmonilor.

Conform datelor din Hong Kong, mai eficiente in tratamentul bolnavilor cu SRAS au fost ribavirina in combinatie cu preparatele hormonale.

Medicul trebuie sa ia in considerare toate beneficiile si gradul de risc inainte de continuarea tratamentului, deoarece ribavirina poseda un efect teratogen si este insotita de multiple efecte adverse, inclusiv de anemia hemolitica severa. Utilizarea altui preparat antiviral, licentiat pentru tratamentul gripei, numit oseltamivir inhibitor al neuraminidazei (Tamiflu), nu a demonstrat ca este eficient.

In Hong Kong medicii au aplicat o modalitate de tratament noua, care a fost mai eficienta la bolnavii cu SRAS, si anume perfuzia plasmei sangvine de la pacienti, care au suportat si s-au vindecat de pneumonie atipica.

11. Profilaxia
1. Limitarea deplasarilor de serviciu si a calatoriilor turistice in tarile unde aceasta maladie se inregistreaza activ.
2. Limitarea la maxim a diferitor intruniri, in special internationale, unde sunt invitate persoane si colective din tarile afectate.
3. Asigurarea institutiilor medicale, de educatie si instruire, cultural-sociale, comunale, de comert si alimentatie publica, transport etc. cu cantitatile necesare de substante dezinfectante pentru dezinfectarea locurilor publice si de utilizare comuna.
4. Organizarea si efectuarea calitativa a salubrizarii localitatilor si unitatilor economice.
5. Pregatirea institutiilor medicale pentru internarea si tratamentul bolnavilor cu diagnostic suspect de pneumonie atipica cu SRAS, inclusiv a saloanelor, echipamentului de protectie individuala, medicamentelor si dezinfectantelor.
6. Depistarea imediata si izolarea bolnavilor si suspectilor de a fi bolnavi in saloane specializate.
7. Diagnosticul si tratamentul adecvat.
8. Dezinfectia profilactica a focarelor curenta si terminala.
9. Anuntarea obligatorie de urgenta a CMP teritoriale.
10. Executarea ordinelor, ordonantelor si indicatiilor referitoare la SRAS parvenite de la Ministerul Sanatatii si alte instante ierarhic superioare ale Republicii Moldova.