După o perioadă de incubare de 4 - 5 zile simptomele debutează cu febră, care uneori poate fi înaltă, neliniște și stare generală alterată. Gingiile sunt umflate, roșii și sângerează cu ușurință. Veziculele apar sub forma unor cruste albe pe buze, limbă, gât, palat și pe partea interioara a obrajilor.
Înainte de apariția veziculelor există o senzație de arsură sau înțepătură în zona în care acestea se vor dezvolta. Se pot sparge la un traumatism minor, eliberând lichidul pe care îl conțin. Pe măsură ce se vindecă, veziculele se usucă, formează cruste și cad, iar straturile noi te piele vor reface zona afectată.
Leziunile primei infecții se vindecă complet și foarte rar lasă cicatrice. După vindecare, virusul nu dispare din organism, ci doar migrează în jurul nervilor, rămânând în stare latentă. Infecțiile recurente pot fi declanșate de diferiți factori printre care febra, expunerea la soare, acțiunea vântului, perioada menstruală, traumatisme, stres emoțional, operații sau intervenții stomatologice. De cele mai multe ori nu se poate stabili ce a provocat erupția.
Aspectul clinic al infecției cu virus herpes simplex este tipic și nu este necesar nici un test pentru a stabili diagnosticul. Dacă nu se poate stabili cu certitudine că este vorba de o infecție herpetică, se poate lua o probă din pielea afectată pentru cultură sau frotiu și analizat în laborator.